导读

先天性肢体短缩缺陷是相对常见的出生缺陷，超过一半有肢体短缩缺陷的婴儿还存在相关的畸形，如心血管系统、泌尿生殖系统、中枢神经系统或消化系统的畸形。与一般人群相比，患有先天性下肢短缩缺陷的年轻人的身体机能明显较差，生活质量下降。目前补充叶酸已被证实可预防神经管缺陷，但其预防先天性肢体短缩缺陷的结果并不一致。因此有必要探索围孕期单独补充叶酸对肢体短缩缺陷风险的影响，为预防肢体短缩缺陷提供新思路。

论文类型：长篇

第一完成单位：北京大学

期刊：International Journal of Epidemiology，IF2023 = 7.7，中科院1区

论文信息：Jufen Liu, Zhiwen Li*, Rongwei Ye, Aiguo Ren, Jianmeng Liu. Folic acid supplementation and risk for congenital limb reduction defects in China. International Journal of Epidemiology. 2019 Dec 1;48(6):2010-2017. doi: 10.1093/ije/dyz130.

全文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31257442/

为探索围孕期单独补充叶酸对肢体短缩缺陷风险的影响，北京大学公共卫生学院刘菊芬副研究员、李智文研究员及其研究团队利用北京大学生育健康研究所在中国南方（浙江和江苏）和北方（河北）开展的增补叶酸预防神经管缺陷的大型人群研究。项目基于一个由北京大学医学部（原北京医科大学）国家母婴健康中心（PUHSC）管理的合作项目建立的围产期保健监测系统，监测项目县纳入研究的育龄妇女的怀孕结局。原人群队列包括247,831名妇女，1993年10月至1995年9月期间在围产保健监测系统登记，于1996年12月31日之前分娩。其中叶酸使用的定义如下：从登记期到妊娠前三个月结束的任何时间服用叶酸的妇女被归类为叶酸使用者。不同意服用叶酸或在怀孕中期登记的妇女（即在妊娠早期结束时没有机会开始服用叶酸）被视为非使用者。根据育龄妇女开始和停止服用叶酸的日期，确定了三种叶酸增补模式（见表1）。出生缺陷诊断来自于项目建立的出生缺陷监测系统，该系统记录了所有满20孕周的出生数，包括活产、死产和终止妊娠，以及所有结构先天性异常。先天性肢体短缩缺陷包括根据国际疾病分类第九次修订版（ICD-9）诊断为755.2（上肢短缩畸形）、755.3（下肢短缩畸形）或755.4（肢体短缩畸形，未指明部位）。研究结果发现在中国北方，与未服用叶酸补充剂的孕妇相比，围孕期服用叶酸补充剂的孕妇生育先天性肢体短缩缺陷患儿的风险降低，尤其是上肢短缩缺陷。

表1 叶酸增补模式分组

表2显示了 247,831 名受试者根据围孕期叶酸使用情况的特征。围孕期共有130,142名（52.5%）妇女服用叶酸，117,689例（47.5%）完全没有服用叶酸。叶酸补充比例北方（58.2%）高于南方（51.7%）。服用叶酸的妇女比没有服用叶酸的妇女年轻 1.2-2.3 岁，BMI 低 0.3-0.4 kg/m2。服用叶酸补充剂的妇女更多的是生育头胎，工人，有更高的教育水平。

表 2 研究人群分叶酸增补情况与地区分布的特征，1993-1996年

研究结果发现，北方地区服用叶酸增补剂的妇女的先天性肢体短缩缺陷患病率为2.7/10 000，而未服用叶酸组患病率为9.7/10 000；南方地区，叶酸服用组和未服用组的肢体短缩缺陷患病率分别为4.5/10 000、3.8/10 000。其中在北方上肢短缩缺陷比下肢缺陷更常见，根据叶酸增补情况的不同，差异存在统计学意义（表3）。

表3研究人群分叶酸增补特征的先天性肢体短缩缺陷患病率，1993-1996年

在进一步对肢体短缩缺陷类型进行具体分析时发现补充叶酸可显著预防中国北方人群上肢短缩缺陷（OR=0.17, 95%CI：0.04, 0.63）和全肢体短缩缺损（OR=0.24, 95%CI：0.08, 0.70）（表4）。而在中国南方地区未观察到叶酸对肢体短缩的预防作用。此外由于使用叶酸的依从性高达 80%-90%，因此未观察到叶酸服用依从性对肢体短缩缺陷的患病率的差异（表5）。

表4叶酸增补对先天性肢体短缩缺陷发生风险的影响，1993-1996年

表5叶酸服用依从性与先天性肢体短缩缺陷的风险，1993-1996年

总结与展望：

本研究较为全面地描述了单独补充叶酸对于预防肢体短缩缺陷的效果，即补充叶酸成功降低了中国北方低叶酸人群中肢体短缩缺陷的患病率。由于本研究的开展是在国家实施全面叶酸增补计划之前，因此研究结果如实反映了人群自然叶酸水平的影响。该研究结果对于为该领域的研究提供了来自于我国基于大样本量人群研究的证据，对我国乃至世界出生缺陷防控具有重要的公共卫生意义。

作者简介

第一作者：

刘菊芬

北京大学公共卫生学院生育健康研究所，助理教授/副研究员。

采用生命历程和社会流行病学、多队列、跨学科和系统科学等综合研究方法，探讨营养、社会和环境因素对生育健康和全生命周期健康的影响。聚焦出生缺陷和残疾，特别是神经系统发育障碍和退行性病变、中老年慢性病和多病等重大健康问题，探讨慢性病的早期决定因素和轨迹，为制定基于人群层面改善健康状况的干预措施提供实证证据。在International Journal of Epidemiology，eClinicalMedicine，Social Science and Medicine，Globalization and Health，General Psychiatry，中华流行病学杂志，中华预防医学杂志等重要学术期刊发表科研论文70余篇。开设《人口健康科学前沿》《残疾流行病学》《社会流行病学及其应用》等研究生和本科生课程，参编教材《残疾流行病学》（副主编）、《残疾预防与控制：基础知识与基本方法》（编委）。担任中国妇幼保健协会围产与代谢专业委员会常委；中华预防医学会出生缺陷预防与控制专业委员会和中国家庭教育学会家校社共育专委会委员。服务多本学术期刊，包括Reproductive Health副主编；BMC Pregnancy and Childbirth编委；China CDC Weekly、Frontiers in Nutrition、Nutrients等期刊特邀客座主编、中国生育健康杂志编校。

通信作者：

李智文

北京大学公共卫生学院生育健康研究所，研究员

主要从事环境对出生缺陷、早产等不良妊娠结局及妇女健康影响的流行病学研究。主持国家自然科学基金项目、国家重点研发项目课题及省部级课题8项，骨干参与国家重点研发项目2项。以第一或通讯作者在J Hazard Mater、Environ Int、Int J Epidemiol等国际权威期刊发表论文120余篇。开设研究生课程“生殖与围产流行病学”、“生育健康典型研究案例”及本科生课程“出生缺陷及其预防”，参与讲授研究生课程“医学大数据的信息化管理及挖掘利用”及本科生课程“孤独症谱系障碍”。担任中国优生科学协会-环境与生育健康分会主任委员、中国环境诱变剂学会-环境与生育健康专业委员会副主任委员、中国妇幼保健协会-儿童脑科学与脑健康促进专业委员会副主任委员兼秘书长。获得北京预防医学会科技二等奖、华夏医学科技奖三等奖。获国家发明专利1项，实用新型专利2项。

供稿 | 刘菊芬副研究员团队（北京大学）

审核 |

单位简介：

北京大学生育健康研究所

Peking University Institute of Reproductive and Child Health

北京大学生育健康研究所主要研究领域包括生育健康流行病学、环境与生育健康、生育健康产学研转化应用研究，尤其关注不良生育健康结局分布规律、影响因素、发病机制和防控对策，生育健康大数据利用，人工智能应用以及相关交叉转化等方面的重要问题。研究所是国家卫生健康委生育健康重点实验室直接依托单位，国家卫生健康委全国妇幼卫生年报办公室具体负责单位。相关成果发表在NEJM、Lancet、JAMA、BMJ、Cell、PNAS、Science Bulletin、Lancet子刊、Science子刊、Nature子刊、The Innovation、Am J Epidemiol、Environ Health Perspect、Environ Sci Technol等国际一流期刊。承办中国科技核心期刊《中国生育健康杂志》（英文名称：Chinese Journal of Reproductive Health，网址：http://cjrh.bjmu.edu.cn/）”

北京大学生育健康研究所/国家卫健委生育健康重点实验室，常年招聘海内外优秀人才，共同筑梦。联系人：王斌，北京大学生育健康研究所副所长，主页：http://sph.pku.edu.cn/info/1598/3950.htm

Institute Introduction

Peking University Institute of Reproductive and Child Health mainly focus on the research areas of reproductive health epidemiology, environment and reproductive health, and translational research in reproductive health studies. It particularly focuses on the distribution patterns, influencing 叶酸ctors, mechanisms of disease, and prevention strategies for adverse reproductive health outcomes, utilization of big data in reproductive health, application of artificial intelligence, and related interdisciplinary transformations. The institute serves as the direct support unit for the NHC Key Laboratory of Reproductive Health (Peking University) and is specifically responsible for the National Office for Maternal and Child Health Annual Report. Its achievements have been published in top international journals such as NEJM、Lancet、JAMA、BMJ、Cell、PNAS、Science Bulletin、Lancet subsidiaries, Science subsidiaries, Nature subsidiaries, The Innovation, Environ Health Perspect, Environ Sci Technol, etc. It also hosts the core Chinese scientific journal "Chinese Journal of Reproductive Health" (Website: http://cjrh.bjmu.edu.cn/).

The outstanding talents at home and abroad are welcome for seeking job and build dream here. Contacts: Bin Wang, Vice Dean of Institute of Reproductive and Child Health of Peking University. Main page: https://sph.pku.edu.cn/info/1442/4225.htm