王琳琳 — 分子流行病学
王琳琳
职称：研究员，博士生导师
职务：北京大学生育健康研究所副所长，卫健委生育健康重点实验室副主任
邮箱：linlinwang@pku.edu.cn
地址：北京市海淀区学院路38号
教育工作经历
08/2018 至今，北京大学，公共卫生学院，生育健康研究所，研究员
08/2012~ 07/2018，北京大学，公共卫生学院，生育健康研究所，副研究员
07/2012 ~ 08/2012，美国University of Texas at Austin，访问学者
04/2009 ~ 07/2012，北京大学，公共卫生学院，生育健康研究所，讲师
07/2010 ~ 08/2010，美国Centers for Disease Control and Prevention，访问学者
02/2010 ~ 03/2010，美国Texas A&M Health Science Center，访问学者
08/2005 ~ 03/2009，北京大学医学部，营养与食品卫生，博士
教学科研简介
主要从事生育健康及出生缺陷病因机制的研究与应用，阐明生育健康问题的发生发展规律，为重大出生缺陷的病因和发病机制提供新的科学证据，为人群预防提供科学支撑。主持国家社科基金重大项目课题、科技部国家重点研发计划课题、国家自然科学基金及北京市自然科学基金等多项国家和省部级项目课题；以第一或通讯作者在Environmental Science Technology、Journal of Hazardous Materials、Clinical Epigenetics、Human Genetics、Epidemiology等权威期刊发表论文80余篇，其中SCI论文60余篇；参与编写中英文专著8部；获授权发明专利多项（已转化2项）。开设研究生课程“流行病学与精准医学”和本科生课程“精准营养学”。担任国家科技部项目会评专家；国家基金委面青地项目会评专家；卫健委人才交流服务中心高级人才评价项目专家；中国生殖健康产业协会标准化技术委员会专家；中国医药教育协会健康管理专委会副主委兼秘书长；中国环境诱变剂学会致畸专委会常委；中国妇幼保健协会出生缺陷防治与分子遗传分会常委等。获北京市科学技术奖、教育部科研成果奖、中华医学会科技奖、中华预防医学科学技术奖、美国CDC Charles C. Shepard Science Awards Nominations，深圳市科学技术奖专利奖等多项科研奖励。
主要研究方向
分子流行病学、生育健康流行病学、精准营养学
代表性科研项目
(1) 科技部重点研发计划项目，发育行为性疾病遗传和风险因素交互作用机制研究和预警体系建立，2022YFC2705205，主持，2022.12 -2025.11，在研。
(2) 国家社科基金重大项目，人口老龄化背景下的发育性残疾预防策略与应用研究，21&ZD187，主持（课题1负责人），2021.12-2024.11，在研。
(3) 科技部重点研发计划项目，重大出生缺陷致病性突变的系统识别，2021YFC2701101，项目骨干，2021.12-2024.11，在研。
(4) 国家自然科学基金委员会，面上项目，胎儿中枢神经组织体细胞突变与神经管缺陷的关系研究，81773441，主持， 2018.01-2021.12，结题。
(5) 国家自然科学基金委员会，面上项目，PCP通路相关基因罕见变异及异常甲基化与胎儿无脑畸形的关联研究，81472987，主持，2015.01-2018.12，结题。
(6) 横向合作，孕期叶酸代谢对母子健康的影响，主持，2021.12-2025.12，在研。
(7) 横向合作，基于出生队列的母乳成分研究，主持，2020.01-2025.03，结题。
(8) 国家自然科学基金委员会，青年基金，孕期母体胎盘及血叶酸受体抗体与胎儿神经管缺陷发生风险的相关性研究，81202215，主持，2013.01-2015.12，结题。
(9) 国家教育部，高等学校博士学科点专项科研基金，孕期母体及胎儿叶酸受体自身抗体与体内叶酸水平的关联性研究，20100001120132，主持，2010.01-2013.12，结题。
(10) 北京市自然科学基金，面上项目，同源盒基因异常甲基化在神经管缺陷发生过程中的作用及机制，7162094，2016.01-2018.06，主持，结题。
10篇代表性论文
(1) Li S, Wang C, Yang C, Chen Y, Cheng Q, Liu J, Zhang Y, Jin L, Li Z, Ren A, Wang L*. Prenatal exposure to poly/perfluoroalkyl substances and risk for congenital heart disease in offspring. Journal of Hazardous Materials, 2024,469:134008.
(2) Zhu H, Cheng Q, Liu J, Jin L, Li Z, Ren A, Wang L*. Associations among bisphenol A, its analogs, and chlorinated derivatives in placenta and risk for neural tube defects: A case-control study, Science of The Total Environment, 2023, 900:165586.
(3) Liu L, Guo Q, Cui M, Liu J, Yang C, Li X, Liu P*, Wang L*. Impact of maternal nutrition during early pregnancy and diet during lactation on lactoferrin in mature breast milk. Nutrition, 2022, 93, 111500.
(4) Chen Y, Liu L, Ni W, Jin L, Li Z, Ren A, Wang L*. Association between selected alkaline earth elements concentrations in umbilical cord and risk for cleft lip with or without cleft palate. Science of the Total Environment, 2021,750:141735.
(5) Tian T, Lei Y, Chen Y, Karki M, Jin L, Finnell RH, Wang L*, Ren A*. Somatic mutations in planar cell polarity genes in neural tissue from human fetuses with neural tube defects. Human Genetics, 2020,139(10):1299-1314.
(6) Guo Y, Liu L, Ni W, Pan Y, Chen Y, Xie Q, Liu Y, Jin L, Li Z, Ren A, Wang L*. Uranium concentration in umbilical cord may increase the risk for orofacial clefts. Environmental Research, 2020, 182, 109103.
(7) Lin S, Ren A*, Wang L*, Santos C, Huang Y, Jin L, Li Z, Greene NDE. Aberrant methylation of Pax3 gene and neural tube defects in association with exposure to polycyclic aromatic hydrocarbons. Clin Epigenetics 2019;11(1):13.
(8) Ni W, Yang W, Jin L, Liu J, Li Z, Wang B, Wang L*, Ren A. Levels of polycyclic aromatic hydrocarbons in umbilical cord and risk of orofacial clefts, Science of the Total Environment, 2019, 678: 123-132.
(9) Ni W, Yang W, Yu J, Li Z, Jin L, Liu J, Zhang Y, Wang L*, Ren A. Umbilical Cord Concentrations of Selected Heavy Metals and Risk for Orofacial Clefts. Environmental Science & Technology, 2018,52(18):10787-10795.
(10) Wang L, Li Z*, Jin L, Li K, Yuan Y, Fu Y, Zhang Y, Ye R, Ren A*. Indoor air pollution and neural tube defects: effect modification by maternal genes. Epidemiology 2014;25(5):658-65.
团队工作进展
生育健康及出生缺陷对我国人口素质具有重要影响，其中生命早期环境暴露和营养状况对生育健康结局及儿童生长发育、全生命周期的健康均具有重要作用。研究团队围绕“识别生命早期不良因素暴露—致病分子机制探索”开展研究，选择出生缺陷、儿童生长发育等生育健康结局作为切入点，重点关注持久性有机污染物、金属、农药、新兴污染物及母乳营养成分的单独或联合暴露。结合流行病学研究和体内外疾病表型模型的构建，探讨这些风险因素与不良生育结局之间的因果关系，并明确了体细胞变异、双基因突变、表观遗传修饰、氧化应激、细胞凋亡等分子机制在致病过程中的作用。另外，利用多种检测技术对母乳中传统与新兴营养成分进行了系统性描述，分析了这些成分在不同泌乳阶段的变化趋势，评估了母乳营养成分与婴儿生长发育之间的关系。研究成果为公共卫生政策制定和疾病精准防控提供了科学依据，并明确了干预靶点；同时，关注母乳精准营养学研究，对母乳成分的深入分析有助于优化母乳喂养政策，并改善母婴健康。典型工作如下：
(一) 采用人群与基础研究相结合手段揭示了一系列新的出生缺陷风险因素，明确了生命早期不良环境暴露对生育结局的影响
不良生育结局如出生缺陷的病因复杂，识别其致病危险因素及作用机制面临众多挑战。本研究团队采用人群与基础研究相结合手段，聚焦于孕期环境因素如污染物暴露和孕期生活习惯等对出生缺陷发生风险的影响，揭示了一批新的出生缺陷风险因素。例如，通过对母亲血清、胎盘和脐带组织中多种持久性有机污染物、新兴环境污染物进行检测，发现生命早期暴露于多环芳烃、有机氯农药、抗生素、双酚A等与后代先天性心脏病、神经管缺陷等出生缺陷风险增加的关联性。我们课题组建立了金属暴露组学与出生缺陷发生风险的关系，通过检测了母体血清中15种稀土元素，揭示了孕期高水平的稀土元素、碱土元素如镁、钙、锶和钡、微量元素如锰、硒和锌均是神经管缺陷发生的危险因素，而胎盘脐带中较高水平钴与神经管缺陷风险降低有关。除此之外，其他的孕期不良环境暴露如室内空气污染、被动吸烟、饮茶、食用腌菜等均与出生缺陷发生有关，相关研究结果发表在Proc Natl Acad Sci USA、Environmental Science & Technology、Journal of Hazardous Materials、Science of the Total Environment等专业领域知名期刊。
(二) 构建了生育健康不良结局疾病表型的体内和体外模型，从“人群-动物-细胞”多层次解析遗传、表观遗传及环境因素在生育健康不良结局中的作用机制，揭示潜在分子机理
环境、遗传以及基因-环境互作在引发不良生育健康结果的过程中作用机制复杂，这些因素的相互作用及具体影响路径有待进一步明确；此外，体细胞突变及双基因变异在不良生育健康结局发生发展过程中的作用亟待研究。这要求建立环境暴露及基因变异致不良生育结局的体内体外模型，以进行病因确证和机制探讨。本研究团队通过在动物整体上进行染毒及基因工程编辑建模，以及通过在细胞及类器官水平上进行化学诱导及基因干预建模，成功构建了特定环境污染物致畸表型的体内及体外模型，对人群研究发现的潜在致病环境因素进行病因确证研究，并利用DNA/RNA/蛋白质分析、CRISPR/Cas9等分子生物学和基因编辑技术，结合多组学数据，揭示了平面细胞极化信号通路基因遗传变异、相关通路基因异常甲基化、氧化应激及细胞凋亡等分子机制在不良生育结局发生发展中的重要作用，并在国际上率先提出体细胞变异和双基因突变是神经管缺陷新的分子遗传机制，相关研究结果发表在Proc Natl Acad Sci USA、Human Molecular Genetics、Human Genetics、Epigenetics、Clinical Epigenetics、Mol Genet Metab等专业主流期刊。
(三) 关注母乳精准营养学研究，系统性描绘了不同泌乳阶段母乳的成分含量，对新兴母乳成分开展功能性研究，并开展系列母乳成分影响因素研究
母乳作为生命早期关键的营养来源，其成分受母亲种族、健康等因素影响，表现出地域和种族间的多样性，这对婴幼儿的营养需求提出了精细化和个性化的要求，迫切需要建立针对中国人群的母乳成分数据库并进行功能性研究。本研究团队应用多种检测技术，系统性描述了母乳中传统与新兴营养成分在不同泌乳阶段的含量分布及变化趋势。针对母乳中的新兴营养成分，研究团队进一步开展功能性研究，定量评估母乳精准营养与婴儿生长发育间的关联，为母乳成分功能性研究提供新的科学依据。此外，研究团队开展了母乳成分影响因素的流行病学研究，探讨了母亲孕期营养及代谢状态、哺乳期膳食情况与母乳生物活性成分的关系，相关研究成果在营养学领域国际期刊上发表（Nutrition. 2022, 93:111500; Br J Nutr. 2023, 130(9):1537-1547）
未来重点工作
拟开展大型前瞻性出生队列研究，在胎儿生长发育及出生缺陷关键窗口期收集多种生物样本，针对近年来涌现的多种新兴环境污染物，开展新污染物暴露对生育健康影响及机制研究。同时，拟继续深入开展母乳成分及构成特征对婴儿生长发育影响的研究，拟通过机器学习与人工智能技术，进一步开展高维母乳成分的影响因素研究。重点回答如下科学问题：
（1） 生命早期新兴环境污染物暴露是否可影响特定的生育健康结局和出生缺陷？若有影响，其致病分子机制是什么？
（2） 哪些生物标志物可用来表征生命早期新污染物暴露特征？
（3） 如何利用人工智能和机器学习技术结合母乳成分及其构成特征的高维数据分析，预测母乳对婴儿生长发育的影响，并揭示关键的影响因素？